Hydroxychloroquine et COVID-19 : la méthode Raoult ne nous aide pas
Maxence est interne en médecine générale et doctorant en sciences médicales à l’Université de Liège. Son sujet de thèse porte sur le concept de syndémie et en quoi il peut permettre de mieux comprendre et lutter contre les infections sexuellement transmissibles chez les hommes ayant des rapports sexuels avec d’autres hommes.
Il m’a proposé ce billet pour aider à expliquer pourquoi les critiques adressées à Didier Raoult sont sérieuses, et pourquoi en s’affranchissant des règles de bonne pratique, il fait perdre des chances aux malades.
Acermendax
Une version plus complète diffusée par le Collège de Médecine Générale francophone de Belgique (CMG) et par la Société Scientifique de Médecine Générale (SSMG) est est disponible ici en pdf.
Préambule
Ce papier est né d’une volonté de vulgariser un article publié à destination des médecins généralistes belges. En effet, la pandémie actuelle nous touche tous et le débat autour de ses stratégies thérapeutiques a quitté, pour le meilleur et pour le pire, la sphère des experts pour s’immiscer dans le débat public. À ce titre, il semblait pertinent de donner au plus grand nombre les clés d’analyse de ces études qui ont fait couler tellement d’encre. Il s’agit d’une tâche difficile dans la mesure où leur figure de proue, en se positionnant directement contre la méthode scientifique, a rendu inaudible une partie des critiques qui lui sont adressées. Aussi disons-le d’emblée : l’objectif ici n’est pas de couper les cheveux en quatre pour démonter deux études qui, malgré quelques défauts, seraient le mieux qu’on puisse faire dans le contexte d’urgence. Car ces études n’ont pas juste quelques défauts, elles sont à ce point mal construites et mal analysées qu’aucune conclusion ne peut en être tirée et que des soupçons d’inconduite scientifique sont légitimes.
Quelques mots sur l’hydroxychloroquine
L’hydroxychloroquine (HCQ) est un médicament bien connu. Initialement utilisé pour tuer le parasite responsable de la malaria, il est également utilisé depuis des années pour les maladies rhumatismales chroniques en raison de ses propriétés immunomodulatrices[1]. Cet effet de modulation du système immunitaire pourrait être intéressant pour le COVID-19, sachant que les formes sévères semblent être liées à une hyperactivation du système immunitaire[2]. En outre, l’HCQ présente une activité in vitro sur le SARS-CoV-2 à deux niveaux :
- Elle est capable d’empêcher le virus de se multiplier, et ce à des doses plus faibles que la chloroquine dont elle est un dérivé[3]
- Elle empêche la pénétration du virus au sein de la cellule par deux mécanismes différents : en modifiant les récepteurs auxquels le virus se lie et en empêchant la fusion du virus avec la membrane cellulaire[1]
Rajoutons à cela que son profil de sécurité est bien connu vu sa présence depuis des décennies dans notre pharmacopée et que son coût est faible, ce qui est précieux en cas de pandémie, notamment vis-à-vis des pays aux ressources plus limitées.
Dit comme ça, l’HCQ semble miraculeuse et c’est sans doute ce qui avait permis d’affirmer qu’elle représentait une « fin de partie » dans notre lutte contre le COVID-19. Toutefois, l’enthousiasme légitime provoqué par cette molécule doit être tempéré. En effet, si des effets antiviraux ont été montrés in vitro depuis les années 60 pour la chloroquine, aucune infection virale n’a été traitée avec succès chez les êtres humains à ce jour par cette molécule[4]. Par ailleurs, la pathogénie du COVID-19 est encore méconnue. A ce titre, les effets immunitaires de l’HCQ sont imprévisibles et on ne peut exclure qu’ils pourraient aggraver la maladie, comme cela avait été le cas lorsqu’on avait essayé de s’en servir contre le Chikungunya[5]. Seuls des essais cliniques rigoureux permettront de trancher la question.
Résumé des études marseillaises
La première étude[6] comportait un groupe contrôle, c’est-à-dire des patients qui ne reçoivent pas la molécule et portait sur 42 patients, 26 patients traités et 16 patients témoins. L’objectif primaire (outcome primaire) était de savoir si le virus était encore détectable au sixième jour (J6). 6 patients ont été exclus de l’analyse et tous étaient dans le groupe HCQ. Les raisons de cette exclusion étaient un transfert en soins intensifs pour 4 d’entre eux (dont 1 décès), 1 sortie prématurée d’hôpital et 1 arrêt de traitement pour nausées. A J6, 70% des patients HCQ avaient une PCR négative contre 12,5% des patients témoins (p=0,001).
La PCR (Polymerase Chain Reaction) est une technique permettant de mesurer la quantité d’ADN ou d’ARN présente dans un échantillon. Pour ce faire, l’ARN est lié à une sonde fluorescente et amplifié à chaque cycle de la machine jusqu’à ce que la fluorescence devienne détectable. Ce moment correspond au « cycle seuil » (Cycle threshold ). En pratique, plus cette valeur est élevée et moins il y avait d’ARN dans l’échantillon. En effet, s’il faut 30 cycles d’amplification pour détecter l’ARN du virus dans l’échantillon, on comprend qu’il y a moins de virus que si son ARN devient détectable après seulement 10 cycles d’amplification. C’est cette méthode qui permet de déterminer la charge virale d’un échantillon, c’est-à-dire la quantité de virus présent. Dans le cadre de cette étude, les auteurs ont considéré qu’une valeur seuil supérieure à 35 cycles signifiait que la PCR était négative. Nous y reviendrons.
Revenons aux patients : 6 traités par l’HCQ ont également reçu de l’Azithromycine (AZ) et 100% de ces 6 patients avaient une PCR négative à J6, contre 57,1% des patients sous HCQ seule et 12,5% des patients témoins (p<0,001). Les auteurs ont donc conclu que leurs résultats étaient prometteurs et que tous les patients devraient être traités par la combinaison HCQ+AZ afin de guérir la maladie et de réduire la transmission.
La deuxième étude[7], présentée comme observationnelle a suivi 80 patients sous HCQ+ AZ sans groupe contrôle. 3 outcomes primaires ont été étudiés :
- (1) le besoin en oxygène ou le transfert en soins intensifs après 3 jours de traitement
- (2) la contagiosité, déterminée par une PCR négative
- (3) la durée d’hospitalisation.
Au niveau clinique, 65 patients (81,1%) sont sortis de l’hôpital, 15% ont eu besoin d’oxygène, 3 patients (3,8%) ont dû aller aux soins intensifs et un 1 patient est décédé (1,25%). La durée moyenne d’hospitalisation était de 4,6 jours. Au niveau virologique, 83% des patients étaient négatifs au J7 et 93% au J8. A J10, 2 patients étaient encore positifs. Ils concluent que cette étude confirme l’efficacité de leur association dans le traitement du COVID-19 et la réduction de la contagiosité.
Analyse des études
Ne tournons pas inutilement autour du pot : rien ne va dans ces études. Dans un souci de concision nous ne soulèverons que les trois problèmes les plus graves : le design, le choix d’outcome et l’analyse statistique. Pour celles et ceux qui désireraient plus de détails, l’analyse complète est disponible en PDF plus bas et aborde d’autres problèmes tels que l’éthique douteuse de ces études.
Le design
C’est le reproche qui a été le plus souvent souligné aussi ne nous attarderons-nous pas dessus trop longtemps. Le design ne permet simplement pas de prouver l’efficacité du médicament, même si tout le reste avait été bien fait, ce qui n’est pas le cas. Pourquoi ? Parce que la première étude n’a pas de vrai groupe contrôle et n’est pas randomisée tandis que la seconde n’a pas de groupe contrôle du tout. Tout l’art d’un essai clinique est d’essayer de réduire au maximum le rôle du hasard (et des facteurs environnementaux) pour pouvoir tirer des conclusions. À cette fin, l’utilisation d’un groupe contrôle est indispensable, a fortiori lorsqu’on étudie une maladie dont la majorité des patients guérissent spontanément. Mais faire deux groupes n’est pas suffisant : il faut être sûr qu’ils soient comparables et c’est là qu’intervient la randomisation. En effet, si le groupe A était composé de jeunes en parfaite santé et le groupe B, de personnes âgées avec de nombreuses comorbidités (autrement dit des maladies déjà présentes chez le patient), on ne pourrait pas juste expliquer une différence entre les deux groupes par le fait qu’un des deux a reçu un médicament, puisque d’autres facteurs jouent également. La randomisation a donc pour but de faire en sorte que toutes les variables qui influent sur l’évolution de la maladie soient les mêmes dans les deux groupes. Cela est d’autant plus important dans une maladie comme le COVID-19 où nous ne connaissons pas encore la totalité de ces variables. Sans randomisation, on ne peut donc exclure que d’autres facteurs que le traitement aient mené à une différence entre les deux groupes. Et, face à un tel problème de santé publique, on doit être sûr de ce qu’on fait.
Le choix d’outcome
Choisir comme outcome principal le fait que la PCR soit négative à un moment donné n’a pas d’intérêt. En effet, chez un même patient, les résultats peuvent être négatifs un jour, positifs le lendemain puis négatifs à nouveau le surlendemain[8,9]. Les patients négatifs à J6 auraient donc très bien pu redevenir positifs à J7, et ce fut d’ailleurs le cas d’un des patients sous HCQ+AZ qui, de l’aveu des auteurs, est redevenu positif à J8. Un outcome virologique plus intéressant aurait été de comparer le temps nécessaire pour que les PCR deviennent négatives plusieurs jours de suite pour voir si ce temps était plus court chez les patients recevant un traitement[10]. On aurait dès lors pu conclure avec plus de fiabilité si les patients étaient contagieux moins longtemps avec le protocole marseillais. Une autre possibilité aurait été d’étudier réellement la charge virale en donnant des résultats chiffrés plutôt que de se limiter à positif/négatif dans l’analyse, ce qui ignore totalement que les différents participants n’avaient pas la même charge virale de base en début d’étude. Une charge virale, par définition, est une valeur chiffrée, quantitative. La transformer en une valeur qualitative (oui/non) fait perdre des informations précieuses. Comme si l’on distinguait les gens en petit versus grand (qualitatif) plutôt que de donner leur taille en centimètre (quantitatif).
En pratique, on ne considère donc jamais qu’un résultat de PCR négatif seul soit suffisant pour considérer le patient guéri ; on prend en compte d’autres facteurs comme son état clinique, les scanners pulmonaires, etc. Pour bien comprendre cela, signalons simplement que le patient décédé dans la 1ère étude avait une PCR négative la veille de son décès. Difficile de considérer cela comme une guérison. Mais il y a plus interpellant : les auteurs de l’étude avaient initialement prévu que l’outcome primaire soit le pourcentage de PCR négatives à J1, J4, J7 et J14[11] et ils ont changé d’avis en cours d’étude sans aucune explication. Les résultats étaient-ils moins bons à J7 qu’à J6 ? On ne le saura jamais. Cette pratique, appelée « outcome switching » (qu’on pourrait traduire par déplacement des buts) est un énorme problème d’éthique de recherche et de fiabilité des données. Imaginons que je désire mettre au point un médicament contre la fièvre et que je décide à l’avance de définir la fièvre comme une température > 38°C. Pas de chance, mon médicament ne parvient en moyenne qu’à faire chuter la température à 38,2°C. Si je suis honnête, je considère que le médicament est inefficace, par rapport aux critères que j’avais fixés à l’avance. Si j’ai vraiment envie de publier quelque chose, je n’ai qu’à modifier ma méthode pour définir la fièvre comme étant une température > 38,5°C. Magie, mon médicament fonctionne désormais. C’est ça l’outcome switching et c’est pour ça que la pratique est aussi grave. Toujours dans le registre de l’outcome switching : la 1ère étude devait initialement évaluer si la mortalité était inférieure dans le groupe traitement par rapport au groupe contrôle. Problème : il n’y a eu qu’un décès et il a eu lieu dans le groupe traitement. Les auteurs ont donc choisi d’exclure le patient et n’ont plus jamais reparlé de cet outcome qu’ils avaient prévu d’évaluer avant le début de l’étude. On comprend bien que l’histoire racontée aurait été radicalement différente si les auteurs s’en étaient tenus à leur protocole initial. « 100% des décès ont eu lieu dans le groupe ayant reçu le traitement », c’est plus honnête mais c’est moins vendeur.
L’analyse statistique
Donc la méthodologie est mauvaise, voire potentiellement malhonnête, mais qu’en est-il des données et de leur analyse ? Ce n’est hélas pas mieux. Premièrement, parlons des 6 patients exclus de l’analyse. Ceux-ci représentent 23,1% du groupe traitement, ce qui est énorme et risque de fausser l’analyse. Une analyse dite « en intention de traiter », c’est-à-dire qui prend en compte toutes les personnes qui ont reçu le traitement aurait permis d’éviter cela et aurait été plus honnête vu le sort des patients exclus. Tout le monde peut mettre au point un traitement révolutionnaire s’il retire de son analyse les patients dont l’état s’est aggravé. Mais ce n’est pas le pire.
En effet, alors que l’objectif était de savoir si les PCR étaient négatives à J6, tout le monde n’a pas été testé à J6. 5 des 16 patients contrôles n’ont pas été testés à J6 et les auteurs ont considéré qu’ils étaient encore positifs. Dans le même ordre d’esprit, 1 patient du groupe traitement n’a pas été testé à J5 et J6 et il a été considéré comme négatif. Autrement dit, lorsque les tests n’étaient pas réalisés, les auteurs ont extrapolé les résultats en considérant que les patients traités étaient guéris et que les patients non traités ne l’étaient pas. Des statisticiens ont refait l’analyse des données en excluant les patients qui n’avaient pas été testés[12]. Résultat : l’effet de l’hydroxychloroquine est désormais anecdotique avec un niveau de preuve « valant à peine une mention ».
Pour ce qui est de la combinaison HCQ+AZ, les auteurs surestiment très largement l’efficacité de cette bithérapie à partir de leurs propres données. En effet, une autre équipe de statisticiens a montré qu’ils avaient comparé la bithérapie directement au groupe contrôle plutôt qu’à la monothérapie[13]. Or, si l’on veut évaluer l’intérêt d’ajouter une deuxième molécule, il est plus pertinent de comparer le groupe qui a reçu les deux traitements à celui qui n’en a reçu qu’un. Procéder comme les auteurs revient à comparer les gens qui prennent du Doliprane avec de l’eau sucrée aux gens qui ne prennent pas de Doliprane et conclure que la combinaison Doliprane + eau sucrée est efficace pour faire baisser la température. Les deux équipes de statisticiens ont donc refait l’analyse en comparant directement la combinaison HCQ+AZ à l’HCQ seule et, surprise, l’effet de la combinaison n’est pas statistiquement significatif[12,13].
La deuxième étude, de son côté, a simplement prouvé que les gens guérissaient au fil du temps, ce qui est attendu vu les 92% de formes légères de l’échantillon. En effet, 90% des patients avec une forme modérée ont une PCR négative dans les 10 jours suivant l’apparition des symptômes, et ce sans recevoir aucun traitement[14].
Conclusion
Ces deux études ne permettent aucunement de savoir si le traitement proposé est efficace. L’argument de l’urgence ne peut pas tout justifier, sachant que les 3 problèmes majeurs relevés ici auraient pu être corrigés sans prendre plus de temps. En outre, ne pas être plus avancé sur l’efficacité d’un traitement après des études signifie que les études en question étaient une perte de temps et de ressources, ce qui contredit l’argument de l’urgence.
L’HCQ sera peut-être efficace mais il faudra attendre que des études ultérieures le démontrent. La combinaison HCQ+AZ, de son côté, n’est même pas appuyée par les données des études marseillaises, ne bénéficie pas du même faisceau d’éléments in vitro que l’HCQ et présente un danger non négligeable au niveau cardiaque[15]. Cette piste ne m’apparaît donc pas comme prometteuse et il est logique que des études telles que Solidarity ou Discovery ne l’envisagent pas.
Dans tous les cas, la communication grandiloquente autour de ces études a déjà eu des conséquences en termes d’empoisonnement à la chloroquine ainsi que de pénurie pour les patients en ayant réellement besoin[16] et l’on ne peut pas exclure que cela a fait pire que mieux pour les nombreux patients qui en ont reçu. Cela illustre malheureusement qu’en période de crise nous avons besoin de notre esprit critique et de notre rigueur, sans doute plus encore qu’en temps normal.
Référence
1 Zhou D, Dai S-M, Tong Q. COVID-19: a recommendation to examine the effect of hydroxychloroquine in preventing infection and progression. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2020;:dkaa114. doi:10.1093/jac/dkaa114
2 Mehta P, McAuley DF, Brown M, et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. The Lancet 2020;395:1033–4. doi:10.1016/S0140-6736(20)30628-0
3 Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis Published Online First: 9 March 2020. doi:10.1093/cid/ciaa237
4 Touret F, de Lamballerie X. Of chloroquine and COVID-19. Antiviral Research 2020;177:104762. doi:10.1016/j.antiviral.2020.104762
5 Guastalegname M, Vallone A. Could chloroquine /hydroxychloroquine be harmful in Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) treatment? Clinical Infectious Diseases 2020;:ciaa321. doi:10.1093/cid/ciaa321
6 Gautret P, Lagier J-C, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents 2020;:105949. doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.105949
7 Gautret P, Lagier J-C, Parola P, et al. Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 COVID-19 patients with at least a six-day follow up: an observational study (non publié). 2020.
8 Lv D, Ying Q, Weng Y, et al. Dynamic change process of target genes by RT-PCR testing of SARS-Cov-2 during the course of a Coronavirus Disease 2019 patient. Clinica Chimica Acta 2020;506:172–5. doi:10.1016/j.cca.2020.03.032
9 Zou L, Ruan F, Huang M, et al. SARS-CoV-2 Viral Load in Upper Respiratory Specimens of Infected Patients. N Engl J Med 2020;382:1177–9. doi:10.1056/NEJMc2001737
10 Jin X, Pang B, Zhang J, et al. Core Outcome Set for Clinical Trials on Coronavirus Disease 2019 (COS-COVID). Engineering 2020;:S2095809920300424. doi:10.1016/j.eng.2020.03.002
11 Fondation Méditerranée Infection (FMI) – IHU Méditerranée Infection. Treatment of Coronavirus SARS-Cov2 Respiratory Infections with Hydroxychloroquine (Clinical Trial Protocol – 2020-000890-25). 2020. https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-000890-25/FR (accessed 29 Mar 2020).
12 Hulme OJ, Wagenmakers E-J, Madelung CF, et al. Reply to Gautret et al. 2020: A Bayesian reanalysis of the effects of hydroxychloroquine and azithromycin on viral carriage in patients with COVID-19. 2020. https://osf.io/7ax9w/
13 Dahly D, Gates S, Morris T. Statistical review of Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial (Version 1.1). Zenodo 2020. doi:10.5281/zenodo.3725560
14 Liu Y, Yan L-M, Wan L, et al. Viral dynamics in mild and severe cases of COVID-19. The Lancet Infectious Diseases Published Online First: March 2020. doi:10.1016/S1473-3099(20)30232-2
15 Tisdale JE. Drug-induced QT interval prolongation and torsades de pointes: Role of the pharmacist in risk assessment, prevention and management. Can Pharm J (Ott) 2016;149:139–52. doi:10.1177/1715163516641136
16 Alfred H.J. Kim, Jeffrey A. Sparks, Jean W. Liew, et al. A Rush to Judgment? Rapid Reporting and Dissemination of Results and Its Consequences Regarding the Use of Hydroxychloroquine for COVID-19. Published Online First: 30 March 2020. doi:10.7326/M20-1223
Bonjour,
Et-si on jetait l’œil sur les autres articles de Dr Raoult?
Je ne crois pas que ce sont des erreurs de débutant.
Que pensez vous de ce billet?
https://claude-rochet.fr/laffaire-chloroquine/amp/?__twitter_impression=true
Je n’en pense pas beaucoup de bien. Je vais essayer d’être clair et synthétique :
« L’affaire chloroquine pose ainsi un débat de fond sur la nature de la science. Se prétendent du côté de la science tous ceux qui entendent en faire une source absolue de toute décision publique devant laquelle doit s’effacer toute préoccupation éthique. Qu’on en juge: au nom de la preuve dite scientifique on prétend faire des essais cliniques sur des patients contaminés: ce qui veut dire que l’on va faire signer à ces patients une reconnaissance qu’ils acceptent ces essais sans savoir si (le médecin non plus, l’essai se faisant en « double aveugle ») il reçoit un traitement ou pas. Un peu comme si, pour essayer un nouveau parachute, certains patients recevaient un parachute ne s’ouvrant pas. »
Ce passage est un homme de paille assez vulgaire reprenant des éléments de langage de Raoult (le fameux argument du parachute qui méritera un jour d’être un sophisme à lui tout seul).
1) Personne ne demande à ce que toute préoccupation éthique soit effacée devant la science, au contraire on demande une science qui soit davantage éthique. La première étude marseillaise a enrôlé des gosses de moins de 12 ans dans le groupe contrôle alors qu’ils étaient dans les critères d’exclusion, ce qui est illégal par rapport aux lois de bioéthique. Pire, à mon sens, la deuxième étude a été présenté comme observationnelle alors qu’elle est interventionnelle de nature. La différence est de taille : une étude observationnelle consiste simplement à observer des patients sur lesquels on n’agit pas. Puisque l’on n’agit pas dessus, les règles éthiques sont plus souples vu qu’on ne leur fait pas prendre de risque et qu’on ne génère pas d’inconfort chez eux. Or administrer un protocole qui n’a pas fait ses preuves, réaliser des ECG répétés, des frottis répétés, des scanners répétés aux patients, c’est tout sauf observationnel. Il y aurait dû y avoir un accord éthique préalable d’un Comité de Protection des Personnes qui est chargé de vérifier que la recherche respecte les bases éthiques. En maquillant leur étude comme étant observationnelle, ils se sont soustraits à l’avis du Comité de Protection des Personnes et il n’y a eu aucune approbation éthique extérieure préalable à la recherche. C’est de l’expérimentation humaine illégale, ça relève du pénal. Je trouve ça inconcevable que des gens se mettent du côté de l’éthique en défendant des recherches qui violent les lois de bioéthique en vigueur.
2) L’analogie du parachute est inadaptée à ce cas de figure. Quelqu’un qui saute sans parachute va mourir et on est sûr que le parachute lui sauvera la vie. Ca sous-entend une maladie (presque) mortelle à 100% et un traitement (presque) efficace à 100%. Or, même si le vrai taux de mortalité du COVID-19 est encore inconnu, il se situerait dans les 0,9-1,4% avec de fortes variations selon l’âge. Quant à l’efficacité du traitement, tout l’enjeu actuel est de trouver un traitement efficace, aucun n’ayant encore fait la preuve de son efficacité à l’heure actuelle. Donc, pour refaire l’analogie de manière honnête, il faudrait considérer qu’on teste un parachute dont on n’a aucune idée de s’il va se déployer ou s’il va écraser encore plus la personne au sol et que 98% des gens qui sautent sans parachute survivent.
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« Elle [L’EBM] combinait l’approche théorique par consultation des données de la recherche, l’expérience empirique du praticien (par l’archivage systématique des compte-rendus d’intervention) et des données de contexte qui sont celles du patient. […] Le problème est que seule est restée la partie théorique. »
C’est une autre affirmation fausse. On continue à prendre en compte les données de contexte du patient et notre expérience empirique, heureusement. Le problème, dans le cas Raoult, c’est que c’est l’expérience empirique qui a pris totalement le pas sur les données scientifiques et les préférences du patient. Parce que pour qu’un patient puisse exprimer correctement ses préférences, il doit être informé de manière honnête et complète. Evidemment que si un médecin, surtout avec une certaine aura, dit « Ce traitement est totalement sûr, très bien connu et extrêmement efficace si vous le prenez tout de suite », tout le monde voudra en prendre. Mais le choix du patient doit être libre et éclairé et, avec des informations incorrectes, il ne peut pas être éclairé. C’est une fois de plus faire un faux procès aux tenants de l’EBM et de la rigueur scientifique. Je place le patient au centre de mes considérations, pas la science. Mais je sais que si je veux le soigner efficacement et qu’il soit maître de ses décisions, il doit comprendre le plus complètement possible les tenants et aboutissants de la situation. Des fausses promesses ne sont pas éthiques et, en l’état, dire que le combo « HCQ+AZ » est efficace pour prévenir les formes sévères et réduire la contagion sont des fausses promesses.
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« Est vraie une hypothèse qui résiste à la réfutation. C’est ce qui distingue la science de la pseudo-science. Dans l’affaire chloroquine, la pseudo-science est de prétendre que l’on n’a pas encore les preuves que le médicament est efficace. Au contraire, la démarche scientifique est de réfuter, à partir des résultats empiriques obtenus par le professeur Raoult, les bénéfices apportés par la chloroquine. On ne sait pas, à ce jour, si l’effet de la chloroquine contre le virus est vrai parce que l’on n’a pas démontré qu’il était faux. Les résultats sont encore empiriques, ce que confirme le Professeur Raoult, mais l’application du traitement, dans un contexte d’urgence, n’a pas démontré qu’il était faux. »
C’est précisément ce que j’ai fait dans cet article et ce que je ferai à nouveau dans un prochain article sur son dernier tableau. En outre, je dirais que le protocole HCQ+AZ commence à devenir irréfutable puisque l’on reproche volontiers aux études qui étudient l’effet de l’HCQ de ne pas utiliser en plus l’AZ ou de le faire trop tard, ou sur des patients trop malades, etc. En somme, il a réussi à glisser son protocole dans une position d’irréfutabilité : il doit être donné à des patients dont l’écrasante majorité vont évoluer correctement, des patients qui, en l’état actuel sont soit non dépistés soit traités à la maison avec du Doliprane et qui évoluent tout aussi bien. Vu l’histoire naturelle de la maladie, il faudrait recruter un très grand nombre de patients pour arriver à mettre en évidence une différence si on le donne, comme il le fait, à des patients jeunes, avec peu de comorbidités, n’ayant pour la plupart ni pneumonie ni même une fièvre.
Mais son interprétation de la réfutabilité de Popper me semble dangereuse. A le lire, il faudrait autoriser tout traitement jusqu’à ce qu’on n’ait la preuve qu’ils ne marchent pas ou qu’ils font pire que mieux. Ce serait dangereux pour les patients de procéder de la sorte. Je ne suis pas un spécialiste en épistémologie, mais je ne pense pas que ce soit ce que Poppers avait en tête en développant ce critère de réfutabilité.
Je ne suis pas médecin et ne suis donc pas un « hommen de paille » dont vous parlez avec tant de mépris. Mais je suis un scientifique dans le domaine des sciences humaines – celles qui ne peuvent se démontrer par les lois de la physique – et ai une solide formation et une longue pratique en épistémologie. J’ai longuement et profondément lu Karl Popper et ai tout aussi longuement pu constater les dégats du positivisme dans les nombreuses thèses de terrain que j’ai dirigées.
Votre argument, répété à satiété par la meute qui abboye après le Pr Raoult ne tient pas. Effectivement, sur 1000 patients contaminés, 80% guerriront spontanément. Mais quid des autres? Avec son traitement le Pr Raoult obtient un taux de mortalité extrémement faible et sur des patients avec de nombreuses autres causes de morbidité. Le jour où ce taux sera celui du commun des traitements, on pourra dire que la vérité du traitement a été fasifiée. De plus, notons que ce traitement n’a pas, avec les précautions à associer au traitement, d’effets indésirables, contrairement au Redemsvir de Gilead, qui sortira probablement vainqueur de l’étude Discovery, vu que cette étude, comme tous les essais cliniques impulsées par la méthode EBM, est là pour asseoir le marché des grands labos.
Mais je pense qu’il est plus raisonnable de laisser la parole au Pr Peronne dans cet entretien très complet qu’il a donné sur les dégats et le non-sens de la m »médecine méthodologique ». Un document unique et très complet à écouter jusqu’au bout.
https://www.youtube.com/watch?time_continue=1&v=aWF88NjT7_I&feature=emb_title
merci pour votre analyses…je le vois un peu aussi comme vous l’exprimez et on se doute quand meme que si la problematique etait si évidente la question serait tranchée depuis quelque temps.
cependant on peu réflechir aux problemes de la necessité de la fiabilité des preuves dans un contexte d’ urgence.
On peu aussi entrevoir des problèmes d’ invertion de la charge de la preuve… d’ un coté comme de l’ autre…
cette affaire est bien compliquée et donnera a ne pas en douter du grain a moudre bien apres la crise que nous vivons…
Personellement, cela me laisse perplexe….
Si je prends l’étude https://www.mediterranee-infection.com/wp-content/uploads/2020/03/Hydroxychloroquine_final_DOI_IJAA.pdf , je lis bien à Day6 : traité: 14NEG/20 et non traité : 2NEG/16, ce qui confirme la mauvaise fois de l’étude vu que 5 personnes du groupe de contrôle n’ont pas été testé mais compté POS et 1 personne traité non testée mais comptée NEG.
Mais corrigeons :
Traité : 13 NEG, 6POS (1 ND)
Non traité : 2 NEG, 9 POS (5ND)
Un test de Fisher (sous R) donne :
> fisher.test(matrix(c(13,6,2,9), nrow = 2))
Fisher’s Exact Test for Count Data
data: matrix(c(13, 6, 2, 9), nrow = 2)
p-value = 0.02094
alternative hypothesis: true odds ratio is not equal to 1
95 percent confidence interval:
1.295495 110.290439
sample estimates:
odds ratio
8.93874
On conclut donc tout de même à un résultat significatif (p fisher.test(matrix(c(13,6+4,2,9), nrow = 2))
Fisher’s Exact Test for Count Data
data: matrix(c(13, 6 + 4, 2, 9), nrow = 2)
p-value = 0.064
alternative hypothesis: true odds ratio is not equal to 1
95 percent confidence interval:
0.8669873 64.1991162
sample estimates:
odds ratio
5.552332
Avec une p-value de 0,064 (>0,05) on s’abstient de publier…
Le message a été rogné au milieu.
Les 6+4 proposés sont en considérant les 4 personnes en réanimation comptées positives (on ne peut pas considérer que le traitement ait été une réussite), et donc en les réintégrant dans l’étude.
Je trouve ça drôle que d’autres professeurs comme le professeur Perrone ou le professeur Marescaux soutienne une étude (3 maintenant avec la dernière plus de 1000 patients) que vous décrivez comme fausses fautes par un expert mondialement reconnu.
Il n’est pas là seule études qui vont toutes dans le même sens.
Nous n’avons pas le compte des experts mondiaux qui sont en désaccord…
Pour mémoire Perrone est lui-même en marge de la communauté scientifique pour ses remèdes contre le « lyme chronique ». Son soutien a peut-être pour lui un sens différent de celui que vous croyez.
M.
On peut se contenter d’un avis d’autorité (tel médecin est d’accord), ou lire l’étude. Il n’y a pas besoin d’être expert en statistique pour s’étonner que les cas non testés du groupe de contrôle soient considérés positifs et celui du groupe traité, négatif.
Quand aux deux autres études, sans groupe de contrôle, il sera difficile de déduire quelque chose : les cas négatifs sont-ils dus au traitement ou non ? dans quelle mesure ? On n’aura d’autre solution que de comparer à une autre étude avec groupe de contrôle (ce qui peut amener un biais), comme la première avec dans le groupe de contrôle, seuls 11 patients testés le dernier jour. L’intervalle de confiance sera alors très lié à ce petit effectif. Pas sûr que l’on ai des certitudes, même avec 1000 personnes.
Je comprends que convaincu par sa première étude, le Dr Raoult ne constitue pas de groupe de contrôle et préfère traiter un maximum de personne, mais cela ne doit pas occulter la limite d’un essai sans un tel groupe.
Le consensus scientifique sur l’hydroxychloroquine c’est ça :
– consensus d’effet : 100 % des études rapportent des effets positifs lorsque l’hydroxychloroquine est utilisée tôt. 65 % lorsque c’est utilisé tardivement.
– consensus d’utilisation : les pays qui utilisent l’hydroxychloroquine à échelle large ou modérée totalise une population 6 fois plus importante que les pays qui en limitent l’utilisation.
Conclusion : le consensus scientifique va dans le sens de l’hydroxychloroquine.
Sources :
https://c19study.com/
https://hcqlost.com/
J’arrive après la bataille, mais je ne peux m’empêcher de saluer ce troll de qualité !
Du coup pour ceux qui ne le verrait pas et y croiraient, on a 1) « 100% d’études qui rapportent des effets positifs » => aberration statistique, et objectivement faux. La réalité est plutôt qu’aucune étude à l’heure actuelle n’a réussi à prouver un quelconque intérêt à l’HCQ+AZ. Pour vérifier, allons voir les méta-études (exemple : https://www.nature.com/articles/s41598-020-77748-x). On est très, TRES loin du consensus.
2) les sources ! Des sources absolument magnifiques, d’une qualité et d’une partialité sans failles ! Rendez-vous compte, imaginez que je vous présente Fox News comme source pour vous dire que Paris est une zone de guerre. Bah on en est là.
Bon et pour se faire plaisir, on notera que même Trump avait compris, des mois avant notre gentil troll, que l’HCQ c’était bof-bof (src : https://www.theguardian.com/us-news/2020/apr/22/trump-hydroxychloroquine-study-coronavirus). Donc pour un consensus d’utilisation, ça se pose là.